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本期首保专家

你拮抗我，我也拮抗你

华法林是维生素K拮抗剂（vitamin K antagonist，VKA），是抗血栓药物；华法林过量或者需要紧急逆转华法林的抗凝作用（如外伤后大出血、急诊大手术），使用维生素K；使用华法林抗凝和维生素K缺乏一样，都可以导致出血的发生。

维生素K是脂溶性的，主要来源于绿叶蔬菜，如甘蓝、菠菜、菜花等，植物油如橄榄油、菜籽油、大豆油，人造黄油和肝脏中也含有维生素K，另外肠道细菌合成一部分维生素K。

维生素K主要有四种活性形式，蔬菜来源的是叶绿醌（Phylloquinone），也称为维生素K1，不溶于水，属于脂溶性维生素；用来中和华法林的针剂就是维生素K1，每支10mg，皮下或者静脉注射；肠道细菌合成的是甲基萘醌（Menaquinone），也就是维生素K2；人工合成的有2-甲基-1,4-萘醌（Menadione），又称为维生素K3，以及醋酸甲萘氢醌（Menadiol Diacetate）,又称为维生素K4，两者溶于水，皆为口服制剂，体内可以转化为维生素K1起作用。

VK的循环利用和华法林的作用机制示意图

还原型维生素K（VKH2）是体内一些钙结合蛋白谷氨酸残基γ羧化的辅助因子。γ羧化谷氨酸（Gla）能够螯合钙离子，使得体内肝脏合成的凝还原型维生素K（VKH2）是体内一些钙结合蛋白谷氨酸残基γ-羧化的辅助因子。γ-羧化谷氨酸（Gla）能够螯合钙离子，使得体内肝脏合成的凝血蛋白（凝血因子II、VII、IX、X）和抗凝蛋白（蛋白C、蛋白S）能够结合膜磷脂，发挥凝血或者抗凝作用。γ-羧基化的骨钙蛋白能够与钙离子紧密结合，因此维生素K缺乏还影响骨骼发育。基质Gla蛋白能够防止组织（包括软骨、血管）钙化。

食物来源的维生素K是氧化形式（VKO），需要转化为还原型才能辅助羧化酶起羧化作用。参与维生素K还原的酶称为环氧化物还原酶（VKOR），华法林是环氧化物还原酶抑制剂，也称为维生素K拮抗剂，通过阻止氧化型维生素K还原，抑制肝脏合成凝血因子和抗凝因子的活化，使其停留在有抗原无活性状态。

华法林的药物特点

华法林（warfarin）的化学结构为3-(a-苯基丙酮)-4-羟基香豆素，分子式为C19H15NaO4。华法林鈉为白色无臭的结晶粉末，遇光变色，易溶于水，溶于酒精，微溶于氯仿和乙醚。

华法林通过抑制凝血因子的活化抑制新的血栓形成，限制血栓的扩大和延展，抑制在血栓的基础上形成新的血栓，抑制血栓脱落和栓塞的发生，有利于已经形成血栓的清除。

华法林是临床上最常用的香豆素类抗凝药物，是两种光学同分异构体R型和S型的外消旋（racemic）混合物，其中S异构体的抗凝作用比R异构体强5倍。华法林口服生物利用度好，健康个体口服90min后血浓度达到高峰，在血浆中主要与白蛋白结合见下表。华法林的血浆清除半衰期36~42h（药代动力学），但其抗凝效果（药效学）主要取决于II因子的下降。

华法林的药代动力学

胎儿血药浓度接近母体值，可以造成胚胎出血、发育畸形或者胎儿骨发育不良，尤其在孕期的6-16周。但人乳汁中未发现有华法林存在，口服华法林可以正常哺乳。口服华法林意外怀孕，如果时间不超过6周，对胚胎没有影响，可以继续妊娠。

华法林几乎完全通过肝脏代谢清除，但两种异构体的代谢途径不同。华法林代谢产物只有微弱的抗凝作用，主要通过肾脏排泄，很少进入胆汁，只有极少量以原形从尿排出，因此肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量。